肺癌脑转移的症状及治疗方法

2019-10-07 10:40 来源:未知

早期肺癌通过手术切除便能完成根治。而最让人头痛的是,当肺癌细胞跑至脑袋后,手术、化疗、放疗该如何选择呢?20%-65%肺癌患者会脑转移肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及结直肠癌,20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移,是脑转移性肿瘤中最常见的类型。与原发性的脑肿瘤不同的是,脑转移性肿瘤病灶一般较小,但转移病灶周围水肿现象较为严重。除此之外,患者可能会出现一些诸如咳嗽、咳痰、痰中带血、低热、胸痛、气闷等肺部症状。脑转移性肿瘤最致命的是颅内压的增高,常表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这三个主征外,还可出现复视、黑朦、视力减退,头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈持续性加重趋势,当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状,甚至危及生命。转移性肿瘤也可手术治疗需要强调的是,从治疗原则上讲,肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上,针对脑转移进行手术、全脑放疗、立体定向放射治疗、化疗和分子靶向治疗在内的多学科综合治疗。其目的是治疗转移病灶、改善患者症状、提高生活质量,最大程度地延长患者生存时间。若只是对原发病灶做一些放化疗,放任脑部转移灶不处理,我们认为是养虎为患的做法,终究一日,必被虎食。脑转移灶切除术作为最直接、有效的手段,在肺癌脑转移的治疗中一直保持着重要的地位。神经外科手术技术及辅助设备的发展,使得肺癌脑转移的患者有了更好的预后。有回顾性研究表明,如果患者的卡氏评分量表得分较高,在手术后可以获得一个明显的生存期的延长,手术患者和非手术患者治疗的生存期分别为14个月和6个月。可见手术治疗可以延长肺癌脑转移患者的生存期,提高患者的生存质量。较化疗、放疗等其他治疗方法,手术治疗有着其不可超越的优势。首先,手术可以第一时间解除肿瘤占位效应并减轻颅内压;其次,还可以减轻因组织压迫、坏死和静脉引流障碍而引起的脑水肿和中线移位,使激素的用量及使用周期大大降低;最后,手术治疗能够将肿瘤组织送检,得到准确的病理学诊断,评估前期放、化疗效果。手术根治需严守适应症手术是治疗肺癌脑转移的主要方法之一,但在临床工作中我们需要严守手术适应症。从转移性脑瘤的数目来看,脑内单发、部位适合、易于切除,且肿瘤或其水肿占位效应严重或导致脑积水的患者应首选手术切除。而对于那些虽是单发病灶,但对放、化疗较为敏感的病理类型,可不首选手术,但出现转移瘤或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝等危及生命症状的情况,应第一时间选择手术治疗,为下一步放、化疗争取时间和空间。当患者转移性脑肿瘤数目小于3个,且手术能完全切除时,临床上发现,这些患者术后能获得与单个病灶脑转移瘤患者一样的生存效果。如发现3个以上脑转移病灶治疗应首选全脑放疗或立体定向放射治疗,但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的情况时,我们建议应及时通过手术缓解颅内压。同时,转移性脑瘤是否能够手术还与肿瘤的大小及位置息息相关。肿瘤最大径大于3cm者,一般不适合放射治疗,宜首选手术;肿瘤最大径小于5mm,尤其位于脑深部宜首选放疗或化疗;如肿瘤最大径介于1-3cm,则根据全身状况、手术风险等综合评估来决定首选手术还是其它治疗方法。我们要清醒地认识到,手术不是解决肺癌脑转移的唯一手段,它只是增加了我们手中“斗癌”的一个法器。目前借助神经导航、术中功能定位等先进的神经外科技术,神经外科医生可以到达颅内任何一个部位,但脑深部或功能区转移性脑瘤手术的致残率总体上仍比浅表或非功能区的手术致残率高。因此,对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原则上我们不推荐手术,医师应根据多学科综合讨论来评估、选择最佳的治疗方法,让患者有较好的生存获益。

病情描述:我的父亲可能是因为一辈子太劳累才患上肺癌的,现在已经出现了肺癌脑转移的情况,肺癌脑转移的治疗方案是什么?

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肺癌脑转移的症状:

肺癌脑转移(BM)是临床常见而严重的病情,也是肺癌治疗失败的常见原因之一。BM 影响生存期和生活质量,预期生存期(OS)3~15 个月。晚期脑转移瘤不接受治疗生存期只有一个月(4周),全脑放疗生存期3~6个月,单纯外科手术治疗生存期约为5个月。现在研究放疗与靶向药物联合治疗,在增加患者生存期的同时也剂量保证患者的生活治疗。

肺癌脑转移之后一般就比较难以治疗的,癌症如果一旦出现了转移基本上是不能够治疗的。对于肺癌脑转移可以采取生物免疫治疗的方法,这种方法相对其他药物治疗来说更加有效果,而且最重要的是没有副作用,对细胞伤害比较小,同时还可以采取人参皂苷RH2来进行镇痛。

脑转移是晚期非小细胞肺癌常见转移部位之一,相关研究表明有超过25%的晚期NSCLC患者会继发脑转移。脑转移患者预后不佳,不接受治疗中位生存仅为1个月,而接受作为目前标准治疗之一的全脑放疗患者中位生存也仅有2-5个月,然而针对晚期NSCLC的相关研究大多排除了脑转移患者。靶向治疗作为目前针对晚期患者重要治疗手段之一,有研究报道显示EGFR突变在晚期NSCLC合并脑转移患者中的突变率高达44%-63%,那么靶向治疗在晚期NSCLC合并驱动基因突变患者治疗效果如何呢?

头痛:性质多较剧烈,常在清晨发作,有时在睡眠中被痛醒,但起床轻度活动后头痛就会逐渐缓解或消失。

在非小细胞肺癌患者25%~50%在整个疾病过程中出现 脑转移(BM),EGFR突变的患者30%~60%会出现脑转移,ALK重排的患者40%~70%会脑转移。

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呕吐:由于颅内压力的增高,致使延髓呼吸中枢受到刺激,从而出现呕吐,呕吐多在头痛之后出现,呈喷射状。

由于传统药物很难透过血脑屏障(BBB),放疗是脑转移的治疗基石。对不适合手术或 SRS 的患者,一直以来全脑放疗(WBRT)作为首选。近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对颅内病灶疗效显著,脑脊液(CSF)药物浓度增加。

既往一项回顾性研究综合分析了LUX-Lung 3以及LUX-Lung 6的结果,研究显示Afatinib在EGFR突变阳性且合并脑转移的NSCLC中显著优于传统化疗(8.2m vs. 5.4m,p=0.0297)。此外2013年发表在JCO上的一项II期临床研究探索了1G TKI同步全脑放疗在晚期脑转移NSCLC的疗效及安全性,结果显示靶向治疗联合传统治疗策略模式中位生存期可达11.8个月,其中携带EGFR突变的患者中位生存期显著优于野生型患者(19.1m vs. 9.3m),但该研究入组时并未要求检测EGFR突变情况而且一线治疗前后均有纳入,同年发表在Annals of Oncology的II期CTONG0803研究探

视力障碍:颅内压增高时会使眼球静脉血回流不畅,导致淤血水肿,损伤眼底视网膜上的视觉细胞,致视力下降。

  1. 血脑屏障和脑转移

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精神异常:位于大脑前部额叶的脑瘤可破坏额叶的精神活动,引起兴奋、躁动、忧郁、压抑、遗忘、虚构等精神异常表现。

BBB 是循环系统与脑脊液间的屏障。多数化疗药物和分子靶向药物为亲水性大分子,无法进入中枢神经系统(CNS)。另外,BBB 高表达药物外排泵,如 P-糖蛋白、多重耐药蛋白(MRP),减少药物进入。

索了二线单药Erlotinib在晚期合并脑转移的NSCLC的疗效及安全性,结果显示总体有效率58.3%,其中EGFR突变型患者二线Erlotinib单药的中位PFS显著优于野生型患者(15.2m vs. 4.4m)。相较于靶向治疗而言,全脑放疗的有效率低,对认知功能等毒副作用大,在脑转移治疗中似乎已经在扮演不那么重要的角色,但不同于脑转移灶较少,可接受神经外科或是放射外科治疗,目前对于多发脑转移患者而言,WBRT仍然是标准治疗选择。2016年在WCLC公布的BRAIN研究首次头对头比较了一线TKI和传统全脑放疗在晚期多发脑转移NSCLC患者的疗效,研究显示对于EGFR突变NSCLC合并多发脑转移患者,一线TKI可能是更好的clinical option。近日该结果发表在Lancet respiratory medicine。

单侧肢体感觉异常或无力:位于脑半球中部的顶叶,专管感觉,该部位肿瘤常会导致单侧肢体痛、温、震动、形体辨别觉减退或消失。

转移瘤可改变 BBB 的结构和功能,血管通透性和药物外排泵表达发生变化。尽管有 BBB 保护,但药物仍是治疗脑转移的重要方法。

BRAIN研究 (CTONG 1201)是多中心的随机开放平行对照的III期临床试验,旨在对比埃克替尼与全脑放疗 化疗在EGFR突变多发脑转移非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性,由吴一龙教授等牵头启动。该研究显示:对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移患者,一线应用埃克替尼可能是推荐的首选治疗方案。这一重大研究结果有望改变临床实践。

幻嗅:颞叶部肿瘤可在其刺激下出现幻嗅,即可闻到一种并不存在的气味,如烧焦饭或焦橡胶等气味。

  1. 开户免费送体验金38元,靶向药物 CNS 通透性

该研究的入组标准为EGFR突变的晚期NSCLC患者存在大于3个脑转移病灶,年龄18-75岁,预期寿命大于12周,PS评分为0-1分。患者随机1:1分到埃克替尼组或WBI 化疗组,埃克替尼组患者口服埃克替尼125mg,每日3次。WBI组接受WBI(30Gy/10次/3Gy)加同步或序贯化疗4-6周期,直至出现不可耐受的不良事件或颅内病变进展。BRAIN研究的主要研究终点是颅内疾病无进展生存时间,次要终点有颅外疾病无进展生存时间。其他次要终点还有脑转移缓解率、患者的认知功能、总体生存率和两种治疗模式的安全性。

偏瘫或踉跄步态:小脑部病变更具特异性,即患者常在头痛、呕吐、视物障碍之后,出现偏瘫或踉跄的醉酒步态。

TKIs 多为小分子化合物(<50Da),CSF 药物浓度低到中度水平。厄洛替尼 (特罗凯)CSF 浓度是血浆浓度 2.8%~5.1%,已超过中位抑制浓度值。

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耳鸣、耳聋:此种多在打电话时发觉,即一耳能听到,另一耳则听不到。该表现多是听神经瘤的先兆。

与厄洛替尼相比,吉非替尼(易瑞沙)和克唑替尼(赛可瑞) CSF 浓度低。新批准的奥希替你(泰瑞莎),BBB 通透性强且不受药物外排泵影响,CSF 浓度高于目前已批准的 EGFR TKIs。二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼 CNS 通透性增加,有效率高于克唑替尼。药物脂溶性增加、抑制药物外排蛋白或脉冲式高浓度给药可使 CSF 药物浓度增加。

在2012年12月10日至2015年6月30日期间,该研究纳入了176例未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂或放疗治疗的患者。其中,分配至埃克替尼组的患者85例,分配至WBI组的患者有91例,WBI组中有18例病例删失,因此WBI组有效病例为73例。该研究的中位随访期为16.5个月。中位iPFS(WBI vs埃克替尼)分别是4.8月(95%CI:2.4-7.2)vs 10.0月(95%CI: 5.6-14.4),差异有统计学意义。(相当于埃克替尼的颅内病变进展或死亡事件发生风险下降44%;HR 0.56, 95% CI 0.36–0.90;P=0.014)。WBI组和埃克替尼组6个月iPFS率分别为48.0%和72.0%,埃克替尼组提高了24%,12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%,埃克替尼组提高了4%。次要研究终点方面,WBI组和埃克替尼组的PFS数据分别为3.4个月和6.8个月,P<0.001。埃克替尼组的颅内ORR为67.1%,WBI±化疗组为40.9%,提高了26.2%,P<0.001。颅内DCR分别为84.7%和67.1%,提高了17.6%,P=0.014。总体ORR分别为55.0%和11.1%,DCR分别为78.8%和54.8%。

肺癌脑转移的治疗:

贝伐珠单抗(安维汀)属于单克隆抗体,为大分子,理论上无法通过 BBB,但大量数据支持贝伐珠单抗可进入 CSF。

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肺癌脑转移后患者的自然生存期为1~3个月,且大部分患者伴有颅内高压症状及肢体、语言障碍,一旦病情进展迅速,预后多不良。

  1. 放疗对血脑屏障通透性的影响

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肺癌脑转移患者治疗以手术、放疗为主。对较大的、孤立性的、内有出血及坏死的病灶,则考虑手术治疗。放疗损伤小、作用快,可明显改善症状,减轻痛苦,提高生活质量,总有效率达70%~90%。对于孤立的病灶可采用立体定向放射治疗或外科切除,也可两者合用。

内皮细胞是 BBB 最重要的结构,脑放疗通过两种途径破坏内皮细胞,早期(<24 小时)神经酰胺诱导凋亡,晚期(≥ 72 小时)DNA 损伤诱导的有丝分裂死亡。放疗结束后生物学效应持续 1 周到 1 个月。脑局部放疗或 WBRT(20~30 Gy,每次 2 Gy)可影响 BBB 通透性,目前立体定位放射外科(SRS)无确切证据,单次剂量超过 10 Gy 可能破坏 BBB。

安全性方面,埃克替尼组和WBI组的3级以上不良事件发生率分别为8%和38%。两组中最常见的毒副作用为丙氨酸氨基转移酶升高和皮疹,发生率均为20%~30%。截止最后分析日期,埃克替尼组42例患者死亡,WBI组则为37例。其中,78例患者死于疾病进展,另外WBI组有1例死于化疗相关的血栓形成。

肺癌脑转移灶通常为较规则的球形,发现时直径一般<3 cm,呈非侵袭性,且位于功能较少的脑灰白质交界处,比较适合立体定向放疗。Nieder等进行的前瞻性研究显示,全脑放疗(30 Gy,10次)联合立体定向放疗的1年控制率为61%,中位生存期为2.3个月,1年生存率为8%。

尽管 WBRT 治疗肺癌脑转移临床数据不一致,但局部和全脑放疗可增加 BBB 通透性。

BRAIN研究(CTONG 1201)首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS,获得更优的客观缓解率及疾病控制率。埃克替尼安全性优于全脑放疗,埃克替尼可以作为晚期EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的一线标准治疗推荐。

美国国立综合癌症网络指南对肺癌单发脑转移的推荐治疗方式为立体定向放疗或手术切除后行全脑放疗。多发脑转移的治疗手段主要是全脑放疗,配合皮质激素减轻脑水肿,改善神经系统症状。

  1. 靶向药物的放疗增敏作用

有前瞻性对比研究将放化疗以不同的方式序贯应用,结果发现,因为放疗对血脑屏障的破坏使化疗药物易进入脑组织,故采用全颅放疗 伽马刀 VMP方案(长春新碱 6-巯基嘌呤 泼尼松)化疗较全脑放疗和全颅放疗 伽马刀放疗更能延长患者的生存期,是治疗非小细胞肺癌的最优组合。但,患者1年以上生存率差异无显著性。

放疗增敏是联合靶向治疗的基础。TKIs 减少放疗耐药的 EGFR 过表达的野生型细胞,增加 EGFR 突变细胞放疗敏感性。

脑放疗一直是小细胞肺癌脑转移姑息治疗的首选方式,但单纯全脑放疗的总缓解率为50%,完全缓解率为27.3%,中位生存期仅为4.7个月。许多学者提出对小细胞肺癌患者进行脑预防照射,使脑转移率从20%~25%减少至5%,但患者的生存期无明显延长。

EML4-ALK 融合导致 ALK 酪氨酸激酶通过 MAP 和 PI3K/Akt 通路异常活化,但 ALK 对放疗敏感性影响的相关研究较少。在 ALK 细胞系中,放疗联合克唑替尼可更大程度抑制肿瘤生长和微血管密度。

抗血管生长放疗增敏的研究较多。肿瘤微环境乏氧导致 HIF1α 和 VEGF 上调,血管生长增加缓解肿瘤缺氧状态,抗血管生长药物导致血管「正常化」,再氧化提高放疗敏感性。放疗后肿瘤细胞分泌的促血管生长因子减少,促进内皮细胞凋亡。

放疗联合靶向治疗临床研究

  1. EGFR 抑制剂

厄洛替尼联合放疗研究最多,Ⅰ期剂量爬坡,每日 100 mg 或 150 mg 未增加神经毒性。后续 Ⅱ 期研究,厄洛替尼联合 WBRT 治疗肺癌 BM 患者 40 例,中位 OS 11.8 个月(8 例 EGFR 野生型 OS 9.3 个月,9 例突变型 OS 19.1 个月)。Ⅲ 期 RTOG 0320 研究,替莫唑胺、厄洛替尼联合 WBRT SRS,结果表明替莫唑胺组、厄洛替尼组与单纯放疗组中位 OS 分别为 6.3 个月、6.1 个月和 13.4 个月,联合药物生存期缩短且 3 级以上毒性增加,但该研究统计效力不足且未分析基因状态。

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在 TACTIC 研究中,80 例多发脑转移随机分入 WBRT±厄洛替尼,联合治疗改善 PFS 和 OS 。纳入 8 项前瞻性研究的 meta 分析(980 例)表明,联合使用 EGFR-TKIs 提高有效率、延长至颅内进展时间和 OS,但该研究未对基因状态进行分层。

  1. ALK 抑制剂

目前无 ALK 抑制剂联合 RT 前瞻性数据。多中心、回顾性分析 ALK 脑转移患者 90 例(克唑替尼 84 例、色瑞替尼 21 例),多数患者接受 WBRT 或 SRS 治疗,经联合治疗中位 OS 49.5 个月。使用 ALK 抑制剂前诊断脑转移的 OS 显著长于治疗过程中出现脑转移的患者(54.8 个月对比 28.4 个月)。

  1. 抗血管生成药物

贝伐珠单抗联合 WBRTⅠ期 REBECA 研究表明,3 周期剂量递增(5, 10, 15 mg/kg 每 2 周一次),未发生 3 级以上的毒性。

临床上靶向治疗联合脑放疗待解决问题

  1. 根据突变状态决定治疗

驱动基因阳性靶向治疗是否联合放疗(RT)还没数据。EGFR 状态可预测 TKI 颅内的有效性。靶向药物对颅内和颅外病灶的疗效存在差异,有报道不一致率为 30%,且颅内病灶再次活检困难。

  1. 联合治疗时机

靶向治疗与放疗联合时机还不明确。从放疗生物学考虑,靶向治疗需提前或最晚与放疗同步使用,以增加放疗敏感性,多数研究选择同时给予。Lind 教授研究表明,提前放疗一周使用厄洛替尼可使细胞周期同步化,且 CSF 中药物浓度达到稳定。

靶向治疗使用多久呢?放疗改变 BBB 通透性,放疗结束 1 月后 CSF 药物浓度最高。驱动基因阳性患者,放疗联合 TKI 治疗后,TKI 用至毒性不能耐受、疾病进展或死亡。TKI 治疗期间出现脑寡转移,放疗期间是否停用 TKI 需要考虑,一般联合治疗可增加疾病控制率且毒性可接受。

  1. 在驱动基因阳性肺癌中 WBRT 是否可以忽略或推迟?

考虑到 WBRT 神经毒性,对于不适合局部治疗、无症状的脑转移可首先选择 TKI 治疗,但治疗合理性有待研究。化疗对无症状 BM,推迟 WBRT 时间并不影响生存。靶向时代因颅内有效率高,可以忽略或推迟 WBRT。

一代 EGFR-TKIs 非选择人群颅内有效率 10%~70%,突变人群有效率 70%~90%。EGFR 突变脑转移患者 28 例颅内有效率为 83%,疾病控制率为 93%,PFS 6.6 个月,OS 15.6 个月。二代 TKI 药物阿法替尼的 LUX LUNG 3 和 LUX LUNG 6 研究,纳入了 81 例 BM 患者,与化疗组比较,阿法替尼组 PFS 显著延长(5.4 个月对比 8.2 个月)。

ALK 的 PROFILE1014 研究表明, 24 周克唑替尼颅内病灶控制率 56%,化疗为 25%。PROFILE1005 和 PROFILE1007 研究,275 例基线无症状脑转移患者,未放疗 109 例,脑放疗 166 例,两组 12 周颅内病灶控制率为 56% 和 62%,颅内总体有效率为 18% 和 33%,颅内 TTP 为 7 个月和 13.2 个月。克唑替尼可控制颅内病灶但维持时间不长,而新一代 ALK 抑制剂颅内有效率可达 35%~100%。

贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移是安全有效的。Ⅱ期 AVF3752 g 研究,贝伐珠单抗联合化疗导致轻微脑出血。Ⅱ 期 BRAIN 研究贝伐珠单抗联合化疗颅内和颅外有效率分别为 61.2% 和 64.2%,PFS 均为 6.3 个月,1 例 1 度脑出血不需特殊处理。

总结

单发或寡转移考虑局部治疗如 SRS,对 10 个以下脑转移 SRS 是安全的。不适合局部治疗的,保护海马区 WBRT 可减轻神经毒性。靶向治疗透过血脑屏障能力增强,显著改善 NSCLC 脑转移预后。对于驱动基因阳性患者,放疗联合靶向治疗策略可以用于处理颅内转移患者。免疫治疗对于肺癌脑转移有效,脑放疗联合免疫治疗的研究较少,希望看到更多的报告。

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精准医学时代,需要区分从联合治疗获益的脑转移人群,根据分子状态、组织学和临床数据(PS 评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目)决定治疗策略。

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