澳门皇冠金沙网站如何预测肿瘤对免疫治疗疗效

2019-10-07 10:41 来源:未知

据最新数据统计,2012年,全球新发肺癌患者一共有182万例,死亡例数为156万例,占所有癌症死亡人数的19.4%,排名第一。而在中国,肺癌的患病率及死亡率均居榜首,2015年我国肺癌新发病例约73.33万例,死亡约61.02万例。然而,大部分患者诊断时间较晚,近三分之二的病人失去了进行彻底手术的机会,这些病人可能会在1到2年内死亡,肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。对抗肺癌,刻不容缓!但是我们也没必要谈“癌”色变。肿瘤免疫治疗,是目前肿瘤治疗领域的热点,已经成为对抗敌人的新武器,为患者带来了新希望!下面让我们一起通过一段小视频了解下什么是免疫系统?免疫系统在面对肿瘤时为何会失效?什么是肿瘤免疫治疗?什么是PD-1免疫检查点抑制剂以及它如何发挥作用?以及肿瘤免疫治疗的疗效与哪些因素有关?Part1:什么是免疫系统?免疫系统面对肿瘤时为什么失效?人体的免疫系统在有效工作时能够为机体防御病原体和其他外来物质的威胁。它还具有识别和清除癌细胞的潜能是帮助我们维持身体健康状态的大功臣。人的免疫系统一共有三道防线就像警察一样时刻保卫着我们的身体。第一道防线是皮肤和黏膜,第二道防线是杀菌物质和吞噬细胞。第三道防线是特异性免疫,也是最重要的防线,淋巴细胞对特定的病原体识别,并产生抗体将病原体清除。虽然三道防线共同御敌,但是第一、二道防线不能完全清除病原体,特别是遇到非常大的敌人时。这时候就需要第三道防线出马了,它通过免疫监视功能识别并清除突变的肿瘤细胞。然而,在重重的防守下,特别是在T细胞的严格的监视下,为什么还有肿瘤细胞能够逃之夭夭呢?原来狡猾的肿瘤细胞为了生存和生长进行了“伪装”,逃脱了免疫系统的监测,科学家们及医生们已发现其主要是通过PD-1/PD-L1通路实现逃逸。这个PD-1究竟是何方神圣?竟会为肿瘤细胞“开后门”,成为帮凶?PD-L1是PD-1的配体之一,广泛表达于人体的胰岛细胞、间质干细胞和免疫细胞等多种细胞表面。正常情况下PD-1通过与正常细胞上的PD-L1结合来抑制T细胞活性从而保护正常细胞,但肿瘤细胞也会高表达PD-L1“冒充”正常细胞从而来逃避免疫系统的识别2。当其与PD-1结合时就会抑制T细胞活性影响其对肿瘤细胞的消灭,狡猾的肿瘤细胞通过PD-L1精准结合到T细胞上的PD-1,形成PD-1/PD-L1通路从而使T细胞失活。Part2:什么是肿瘤免疫治疗?PD-1免疫检查点抑制剂如何发挥作用?所以,科学家们在思考:如果能够抑制PD-1/PD-L1通路,那么T细胞就能够恢复抗肿瘤细胞活性,达到抗肿瘤作用。因此,肿瘤肿瘤免疫治疗进入大众的视野,通过激活人体自身的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而杀伤肿瘤细胞而作为肿瘤免疫治疗药物的“排头兵”——PD-1免疫检查点抑制剂也由此诞生,其占据了PD-L/PD-L1通路,恢复T细胞的活性,来发挥抗肿瘤的作用。2014年PD-1免疫检查点抑制剂正式获得美国FDA批准上市,可用于多个瘤种的治疗。Part3:什么是生物标记物?它们与肿瘤免疫治疗疗效有什么关系?同时,科学家们也发现,肿瘤生物标记物的检测能够提高肿瘤免疫治疗的临床疗效,帮助诊断肿瘤、指导治疗方案的选择并预测治疗疗效。所谓生物标记物,是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子,该分子能够作为异常过程或疾病的征兆。与肿瘤免疫治疗的疗效相关的肿瘤生物标记物有PD-L1表达水平、错配修复、肿瘤突变负荷等。目前已有国外临床试验证实在肺非鳞癌患者中,PD-L1高表达的患者使用PD-1免疫检查点抑制剂的疗效更优。鳞癌患者无需检测PD-L1表达水平,使用PD-1免疫检查点抑制剂也可同样获益因此,肿瘤患者在接受肿瘤免疫治疗前,需向专科医生咨询并进行相关生物标记物的检测,以预测疗效应答,实现精准抗肿瘤治疗。Part4:Ending纵观医学发展史,癌症在很长一段进程中都被视作不治之症,而今现代医学取得长足进步,医生面对恶性肿瘤仍难免面露难色。随着近年来肿瘤免疫治疗频传捷报,被称为“激动人心的癌症新治疗方法”,其突破了当前临床困境,相信能为更多肿瘤患者带来新的生存希望

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Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockadeScience. 2017 July 28; 357(6349): 409–413. doi:10.1126/science.aan6733   IF:37.205

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病情描述:阿婆的淋巴癌目前在成都中医肿瘤研究院治疗,效果还不错,症状好多了,听说还有个叫免疫治疗是什么呢?

2017年5月,美国食品药品监督管理局批准将PD-1抑制剂Keytruda用于所有MSI-H的一类恶性实体瘤的治疗,从而开创了不根据肿瘤部位来源,仅依据生物标志物就可做为肿瘤治疗药物适应征的先河,可以说意义非同寻常。

前言:肿瘤的免疫治疗最近大火,尤其是在黑色素瘤、肺癌等肿瘤中,免疫治疗的效果出奇的好。但是从肿瘤的整体来看,对肿瘤免疫治疗药物有反应的患者所占的比例却很低。那么如何在治疗前筛选出可能对免疫治疗药物敏感的患者是需要亟待解决的问题。因为免疫检查点药物是抑制PD-1和PD-L1的结合,所以目前有研究认为免疫组化检测肿瘤细胞PD-L1表达水平可以预测疗效,如果肿瘤细胞低表达PD-L1,则不建议用免疫检查点药物。2017年默克公司的免疫治疗药物keytruda,成为第一个被批准的用于跨肿瘤的治疗药物,药物适应症上写适用于MMR缺失的实体瘤。MMR成为预测PD-1治疗效果的标志物。本课题发表于science,可能为keytruda的适应症写入提供高级别证据。

(本文首发于2017年4月20日《南方周末》,原标题为《治愈肿瘤》)

澳门皇冠金沙网站,病情分析:是的,这个是和化疗差不多的,后遗症都是比较多的,容易引起有脱发还有就是会有食欲不振等等的明显症状

随着精准医学理念的逐渐深入人心,作为预测免疫治疗疗效的免疫相关生物标志物逐渐被人们所重视并广泛应用于临床。

一、从题目得到信息

MMR缺失预测PD-1抑制剂对实体瘤治疗疗效,要得出题目所述的结论,需要设计临床研究,根据入组标准选择实体瘤患者。关于新药临床实验的入组标准,推测多数新药临床实验都会选择所有目前治疗方案都无效的患者入组,所以如果证实新药有效,指南的推挤往往都不是一线方案,而是末线推荐。

根据MMR状态分组,分为MMR缺失组和MMR正常组,如何评估肿瘤的MMR状态,目前常用的检测方法为免疫组化检测MMR相关的重要蛋白表达情况。

药物干预和疗效评价:给予免疫检查点药物治疗,几个周期之后,利用RECIST标准评价化疗疗效,具体疗效分为CR、PR、SD、PD,以及客观缓解率ORR。次要终点甚至可以选用OS、DFS。

结果展示中,table 1:入组患者临床基线资料 ,Table 2:疗效评价结果、FIg 1:OS和DFS生存曲线

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我能想到的数据结果图

以上结果太单薄,肯定发不了science,最好能有点分子机制的研究,肿瘤MMR缺失后如何诱导免疫检查点药物治疗效果。

阅读时需要关注以下几个问题:

1、入组标准是否是所有目前治疗都不管用的晚期患者?

2、检测MMR状态的方法?

3、实验结果如何展示,需要做什么图表?

4、是否有机制研究,及如何研究机制?

初步浏览论文摘要,基本和猜测的内容比较吻合,首先是选取12种肿瘤组织的患者,给予免疫检查点药物后,评价疗效和生存时间,然后选取一例治疗敏感的患者,从分子水平研究了初步机制。

近一年来,肿瘤免疫疗法毁誉参半,甚至被贴上监管缺位、行业混乱的标签。但这可能只是真相的一部分。这一疗法的其中一种,已被国内外不少专家认为是“最可能彻底治愈癌症的治疗方法”。

指导建议:肿瘤免疫治疗只是适合那种体质比较好的患者,如果是体质差的话,经常感冒发烧这类的患者就是不适合治疗的

那么,什么是生物标志物?目前免疫治疗的生物标志物都有哪些?这些生物标志物对于免疫治疗的指导目前存在哪些问题?如何正确看待这些生物标志物?带着这些问题,抗癌医生带您认识免疫治疗的生物标志物。

如何评价患者MMR状态?

All enrolled patients had evidence of mismatch repair-deficiency as assessed by either polymerase chain reaction or immunohistochemistry. For most cases, germline sequencing of MSH2, MSH6, PMS2 and MLH1 was performed to determine if the mismatch repair-deficiencies were associated with a germline change in one of these genes (i.e., whether the patients had Lynch Syndrome) (table S2)

免疫组化检测MSH2、MSH6、PMS2和MLH1蛋白表达水平。若结果显示任一蛋白完全缺失,判读为dMMR,若无蛋白缺失,则判读为pMMR。

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MMR状态检测方法:免疫组化和PCR结果

2007年,年仅35岁的高中教师张琳被确诊为恶性黑色素瘤晚期,此后她“稀里糊涂地手术、放疗、化疗”,花费了上百万元,动了两次手术,肿瘤还是不可遏制地转移到肺部后,她选择了前往美国“最后一搏”。

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入组患者标准

All patients received at least one prior therapy and had evidence of progressive disease prior to enrollment.

所有入组患者之前都接受相关治疗,但一线治疗无效,疗效评估为进展的患者。最后共纳入12种肿瘤86例患者。所有患者经过检测都为dMMR状态。没有入组pMMR的患者作为对照组进行比较。

往返中美治病4年之后,国内曾为她治疗的医生打来回访电话,确认她是否还活着。谁知,患癌10年后,她竟成为那批病友中的唯一幸存者。

01、什么是生物标志物?

治疗效果如何评价

Seventy-eight patients had disease that could be evaluated by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)

疗效评价标准为RECIST(V1.1)标准,实体瘤疗效评价标准。共有78例患者进行了疗效评价。剩余8例未行疗效评价?具体评价时间点确定?8例患者因为在治疗12周时,未进行影像扫描而不能评价疗效。

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最重要的结果展示表格,客观缓解率53%、疾病控制率77%,完全缓解率达到21%!

一程又一程的战役,最终帮助她的是肿瘤免疫药物。这种治疗并不直接攻击癌细胞,而是借助患者自身的免疫系统来抗击疾病。

所谓生物标志物,指的是用来标记器官、组织、细胞或亚细胞结构和功能改变的生化指标。在肿瘤诊疗领域,生物标志物对于恶性肿瘤的诊断、预测预后、判断恶性程度、预测药物疗效等方面具有广泛的应用价值。我们经常提到的“肿瘤标志物”就属于生物标志物的范畴。

如何展示图表

该研究是单纯描述性研究,没有对照组。入组患者基线特征表格并未列入正文,只是附表中可见。最重要的疗效表格列出作为table 1。但文章中图1是亮点,因为入组病例数并不是太多,所以每一个病例的数据都展示出来,而不是笼统概括为table 1。首先展示了入组肿瘤类别所占比例、然后用waterfall plot的形式展示每一个病例的最大直径测量值变化情况。用swimmer plot的形式展示每一粒患者的随访时间、用药、进展及死亡情况。同预期,作者也描述了PFS和OS的变化情况,分别对中位PFS/OS、一年PFS/OS等数据有详细描述。

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B图为waterfall plot列出每一例患者瘤体最大直径和的变化情况,D图为swimmer plot列出每例患者的随访时间、用药情况、进展及死亡情况。

公众开始熟悉“肿瘤免疫疗法”,始于最近一年,媒体聚焦于这一肿瘤治疗领域,普遍认为疗效不明、监管缺位、行业混乱。但这可能只是真相的一部分。

02、目前免疫治疗的生物标志物有哪些?

机制研究怎么做

We next sought to directly test the hypothesis that checkpoint blockade induces peripheral expansion of tumor-specific T cells and that mismatch repair deficient tumors harbor functional MANA-specific T cells.

机制假说:PD-1可以诱导外周血肿瘤特异性T细胞增生、dMMR的肿瘤组织内含有功能性MANA特异性T细胞。MANAs:mutational-associated neoantigen

2017年4月8日,CSCO中国首届肿瘤免疫治疗高峰论坛期间,中国知名免疫学家、中国工程院院士曹雪涛解释,肿瘤免疫治疗是许多治疗方法的总称,有免疫检查点(check point)疗法、细胞因子疗法、肿瘤疫苗和细胞治疗(如针对血液肿瘤的CAR-T),有的基本无效,譬如魏则西使用的DC-CIK疗法。

在临床日常工作中,经常会遇到患者咨询哪些指标可以预测免疫检查点抑制剂(如PD-1抗体)的有效性,其实,由于免疫检查点抑制剂应用临床的时间尚短,人们对预测其疗效的生物标志物认识尚浅,目前还没有预测疗效的“金标准”。

MMR缺失在肿瘤中的流行病学

排名前五位的MMR容易缺失的肿瘤:子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌和宫颈癌。

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每种肿瘤中MMR缺失患者所占比例

而张琳所接受的临床试验,则是上述的免疫检查点疗法。在曹雪涛看来,这一疗法对多种肿瘤已显现出疗效。

尽管如此,由于近几年医学家们在这个领域投入了极高的热情,因此,已经找到了一些相关的生物标志物用来筛选免疫治疗的获益人群,其中研究较为深入的指标包括:PD-L1表达情况、微卫星不稳定性(MSI)以及肿瘤突变负荷(TMB)。

实际上,尽管外界舆论纷纷扰扰,但医学对癌症治疗的认识已彻底改变了。

下面进行简单的介绍:

过去的5年,越来越多像张琳一样的晚期癌症病人尝试了这类药物,从罕见的皮肤癌开始,到恶性淋巴瘤,以及肺癌、肾癌和膀胱癌等,现在全球正在进行的这类临床试验多达1200种。

PD-L1表达

“肿瘤医生张口不谈免疫治疗都不好意思说自己是肿瘤科医生,制药公司不做肿瘤免疫药物都不好意思说自己是做药的。”解放军八一医院副院长、全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任秦叔逵说。在上述肿瘤免疫治疗高峰论坛上,曹雪涛看到人挤人的会场后感叹道:“现在肿瘤免疫的会场越换越大,门口都站满了人。”

PD-1与PD-L1如同一对“情侣”,其中PD-1位于免疫细胞的表面,而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合,负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”,从而不再对其进行攻击。

济南军区总医院副院长、肿瘤免疫专家王宝成是当天大会的主席,在他看来,肿瘤免疫如此受关注,是因为“在特定人群中能发挥出乎意料的疗效”。

自从科学家们发现了这个现象以后,就有针对性地制造出能够分别与PD-1和PD-L1相结合的抗体(即PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂),目的只有一个,就是阻断PD-1与PD-L1的结合,二者一旦失去联系,免疫细胞就可以顺利地发现肿瘤细胞,并且成功的对其进行杀灭。

在刚刚结束的2017年美国癌症研究学会年会上,首次公布了肿瘤免疫药物治疗的5年生存率:非小细胞肺癌晚期患者从4%上升到了16%,整整增加了3倍。

研究发现,当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。

“这是我们使用免疫检查点抑制剂治疗后,转移性肿瘤患者的第一份长期报告。肿瘤免疫治疗出现以前,绝大多数晚期患者都在确诊后一年内去世了。”约翰·霍普金斯大学癌症免疫治疗研究所Julie Brahmer博士说。

在非小细胞肺癌的临床实验中,人们发现,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

人们对这一疗法已经进行了上百年的探索,但真正有标志意义的转折,是近几年多个肿瘤免疫药物的成功研发上市。因此,2013年《科学》杂志将肿瘤免疫疗法评为十大突破性科学成就之首。

微卫星的不稳定性(MSI)

以往,治疗癌症的思路都在攻击肿瘤和癌细胞上,从最开始的手术治疗到1970年代的放化疗,再到1990年代初的靶向治疗。但很多晚期肿瘤不能切除,化疗无效、放疗也起不到多大作用,靶向药也会耐药。

微卫星是指我们自身DNA中的一段简单重复的核苷酸序列,很容易出现突变(即在DNA复制过程中出现错误),而这些突变的不断积累,就可能导致细胞的癌变。这种在DNA复制过程中这段简单重复核苷酸序列所发生的错误,就叫做“微卫星不稳定性”。由此我们可以知道,微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况,与肿瘤的发生密切相关。

“肿瘤免疫治疗可以解决一些以往解决不了的问题,并在肿瘤的早、中、晚期都可以用。”王宝成说。最近一项国内外学者联合临床试验发现,对于晚期肺癌已经耐药的患者,在特定人群中,这一治疗的有效性甚至可以达到90%以上。

研究表明,如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

张琳用的药物是“免疫检查点抑制剂”。这个听起来有些拗口的名词,是众多免疫疗法中目前最火,也最先有药品上市的一种。

肿瘤突变负荷(TMB)

2015年10月,美国哈佛医学院丹娜法伯癌症研究中心的医生问张琳,愿不愿意参加一项临床试验?“试验效果很可能优于现有的治疗方案,而且药品免费”。

什么叫做肿瘤突变负荷呢?简单地说,就是肿瘤中到底有多少基因发生了突变(可以理解为出现了错误)。如果肿瘤中突变的基因多,那么这些突变基因产生的异常蛋白质就会相应增多,客观地讲,这些异常蛋白质作为抗原激活我们身体免疫系统的可能性就高。换句话说,肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大。所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

这是采用两种最新的肿瘤免疫药物Yervoy(ipilimumab)和Opdivo(nivolumab)的联合治疗,药费一年就高达15万美元,但因为是临床试验,患者无需支付。

不过,有一点需要指出,目前我们常规进行的TMB检测,只是突变基因的一种抽检,并不是对所有基因的检测,其原因在于细胞中的基因数量的海量的,如果对所有基因统统检测一遍,无疑需要耗费大量的成本。而目前的抽检,与全部基因组检测相比,其准确率已经可以达到95%以上。

在张琳看来,这次治疗起到了神奇效果。起效的原因得从人体的免疫系统说起,在天生就肩负着杀死外界敌人和保护机体的作用的免疫细胞中,有一类专门负责杀伤癌细胞的被称为T细胞。但免疫系统并非总是行之有效,如果把人体免疫系统想成一条公路的话,在这条四通八达的道路上,免疫检查点就像是公路上的“稽查站”,“稽查警”会设卡拦截免疫细胞,有的使这些细胞停止增长,有的则会让它们衰弱死亡。一旦免疫系统被破坏,肿瘤出现,癌细胞疯长的同时也正是利用检查点机制来关闭免疫系统,导致肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和清除作用。

PD-L1表达、MSI、TMB之间有什么关系吗?

此后,科学家开始发现,只要抑制免疫检查点起作用就可以松开拦截,从而激发免疫系统恢复原有的抗癌能力。全球肿瘤免疫治疗的开拓者王常玉博士告诉南方周末记者,按照这一理论,如果能重新建立免疫监视的系统,肿瘤就很难复发了,而放化疗和靶向药都是无法控制复发的。

从上面描述不难发现,TMB高其实包括了MSI-H的情况,但是与PD-L1表达之间,无明确的相关性。所以,在绝大多数情况下,三者中,如果有一个生物标志物为阳性,则预测这个患者很可能从免疫治疗中获益(特殊情况在下文中介绍);

作为最早参与研发肿瘤免疫药物的科学家,王常玉2001年便在美国Medarex生物公司时,主持开发PD-1抑制剂,这一个产品后来成为了百时美施贵宝公司在2014年成功上市的全球首创药物(Nivolumab),现已被认为全球肿瘤治疗领域近40年来令人瞩目的新型抗癌药物。这也出乎他的意料:“我们知道会有效,但不知道起效的病人疗效会这么好。完全想不到。”

在PD-L1表达阴性的情况下,如果一个肿瘤患者只检测了MSI,而没有检测TMB,而检测结果是MSI-L或MSS,并不能预测使用PD-1抑制剂完全无效;

免疫检查点抑制剂已经成为目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向,也是国内外众多企业竞相角逐的市场。目前,国外已上市的PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4单克隆抗体五种新药均属于此类,覆盖肿瘤类型多达十余种。

相反,如果TMB阴性,即使没有检测MSI的情况,也可预测患者很可能无法从免疫治疗中获益。此外,还有研究结果表明,如果PD-L1与TMB均为阳性,那么患者从免疫治疗中获益的概率更高。

2011年,全球首个抗CTLA-4抑制剂Ipilimumab上市,王常玉也是主要研发者之一。包括上述的Nivolumab,这两种药物都在全球超过40个地区批准,包括美国、日本和欧盟。但中国暂未上市。

其它的一些预测疗效的生物标志物

“肿瘤免疫是一个大概念,有七大关键环节,每一个环节都蕴含着药物研发的机会。”曹雪涛指出。

上面说的三种生物标志物是目前使用最为广泛,研究较为深入的几种标志物,除此之外,还有一些标志物(主要是一些基因的突变),医学家在临床经验积累及一些前期研究中发现同样与免疫治疗的疗效相关,具体如下:

但这类药物并不能对所有人起效。

① TP53、k-ras表达较高者,通常情况下PD-L1的表达也会较高,这部分人群可以预测能够从免疫治疗中获益;

“一旦起效,效果会非常好,并且能长期维持,但这部分人现在只有20%。”前赛诺菲亚太研发总裁、基石药业CEO江宁军博士说,免疫检查点疗法尽管对多种类型的肿瘤都有效,但对同一种癌症,只有一些人奏效,而另一些人无效。这一直是困扰中外的难题,他们都在探索,如何精准找到这部分能起效的病人。

② EGFR突变或STK-11突变的人群,PD-L1表达通常较低,从免疫治疗中获益的概率较小;

一开始,都只能忐忑不安地试。王宝成记得,他们在临床试验中,最初采用单一的免疫药物对某些晚期癌症患者盲治。

③ b-raf突变或c-MET扩增通常也与PD-L1的表达相关,这类患者一般可从免疫治疗中获益;

而药物的毒性和副作用是每种新药上市前最重要的评估,尽管相比以往的癌症治疗,肿瘤免疫的副作用要小得多,但突如其来的意外仍会令人措手不及。

对于PD-L1阴性,TMB阳性的患者,有一种情况也不能从免疫治疗中获益,即存在STK-11突变的情况下。

王常玉回忆,在PD-1抑制剂首次人体试验时,尽管小心翼翼做好了重重预案,可突然出现了三例死亡案例,让他们“懵了”。

一些特殊情况下,PD-L1阴性,但是TP53、k-ras会有突变,这种类型的患者,通常免疫治疗也会有效。

“我们知道免疫药物会引发肝炎、肠炎、关节炎等不良反应,都严密监测这些指标,但当时不知道也会引起肺炎。那三个人都是因此致死的。”王常玉想起来仍有遗憾,这也是导致之后的几年,PD-1药物进展缓慢的一大原因。2010年,关于肿瘤免疫的第一篇重磅临床研究成果才发表出来,王是作者之一。

03、免疫治疗相关的生物标志物目前存在哪些问题:

张琳用药后,也并非一帆风顺。有一次去美国复查时,在波士顿的大街上直挺挺地晕了过去,醒来后,胳臂抬不起来、走不了路,还有中风迹象。

首先,对于目前三类主要的生物标志物,除了对MSI-H的判定较为明确以外,另两个指标的cutoff值(即阳性判定分界数值)还很不统一。

最难把握的是“有时会引起免疫系统的过度反应和肿瘤快速进展”。

以非小细胞肺癌为例,对于以前没有接受过抗肿瘤治疗的患者,如果肿瘤组织中PD-L1阳性比率>50%,免疫治疗优于常规的化疗(化疗是目前常规首选方法);而PD-L1阳性率>25%,首选免疫治疗的疗效却没有化疗好;而对于以前接受过全身化疗的非小细胞肺癌患者而言,PD-L1阳性率即使>1%,患者也可以从免疫治疗中获益。

秦叔逵在临床试验中用PD-1治疗肿瘤,短短两个月就有四例病人发生脑转移,这在他从医几十年间都很罕见。华中科技大学附属协和医院肿瘤科副主任刘莉也发现,PD-1联合放疗的一位患者出现了严重的间质性肺炎,“联合治疗也会增加毒性”。

再以TMB为例,目前有研究表明,对于b-TMB(血液中检测的TMB)>16的肺癌患者,免疫治疗效果优于<16的患者,而在其他肿瘤中,这个数值应该如何设定,目前还没有定论。

在美国,医生最先观察到了有患者在PD-1抑制剂治疗期间肿瘤生长异常快,不过也有患者发现肿瘤长大了,但组织中没有发现癌细胞。不久前的一篇文章还发现,接受免疫治疗的30%的患者经历了“罕见或意想不到的副作用”,其中四分之一被描述为严重,危及生命或需要住院治疗的副反应。

由此可见,以现有的研究结果来看,目前对于免疫治疗相关生物标志物阳性的判定标准还处于研究阶段,目前没有统一标准。不过让人欣喜的是,这方面的研究目前已经是肿瘤免疫治疗的研究热点,在不久的将来,更多确切数据的出台值得期待。

“尽管这类药物很有前景,但毕竟才出现几年,有其不确定性,还需要进一步的研究和监测,进行更多的临床试验不断探索。”作为免疫学博士,江宁军很清楚激发免疫系统的强大力量的同时可能伴随的危险。

其次,免疫治疗主要生物标志物的检测方法仍未完全统一。

结束两种免疫药物四个周期治疗后,美国医生建议张琳继续参加另一种PD-1药物Keytruda(Pembrolizumab)的临床试验,这一药物也使美国前总统卡特的晚期黑色素瘤完全消失。

目前,判断MSI-H的方法有免疫组化法和基因检测方法;TMB的检测,则分为了抽血检测TMB(b-TMB)与肿瘤组织检测TMB(t-TMB),而b-TMB与t-TMB的结果吻合率只有60%,因此,如何筛选并统一生物标志物的检测方法,同样是未来该领域研究的一大重点。

治愈,是最吸引中外学者、企业、科学家的一个词。张琳也提到,她去美国接受的,“是目前公认的最可能彻底治愈癌症的治疗方法”。

再次,即使三种生物标志物均进行了检测,目前也只能预判大部分肿瘤患者使用免疫治疗的有效性,不能涵盖所有的优势人群,即存在一定的假阳性及假阴性率。寻找更为敏感的新的生物标志物仍然十分必要。

“原来医生想都不敢去想,简直是天方夜谭。”江宁军早年在美国做内科医生,深有感触。一年之前他放弃跨国药企亚太研发总裁的职务,开创了以肿瘤免疫治疗为核心的生物公司,正是看到了这样的潜能。

04、如何正确看待免疫治疗相关的生物标志物?

中国患者太需要这类药物了。中国恶性肿瘤发病率在全球中等偏上,最新数据显示,2013年,中国新发恶性肿瘤病例约368.2万例,死亡病例222.9万例,其中逾59万人死于肺癌。

根据上面的描述,我们可以清楚的认识到,目前该领域的研究仍不十分完善,很多指标的检测方法及阳性数值标准还存在很多的不统一,所以目前免疫相关生物标志物的预测仅仅作为是否选择免疫治疗药物的临床参考;此外,目前部分生物标志物的检测费用仍较高,在进行相关检测之前,应该与主管医生充分沟通,合理选择。

“虽然中国人口占全球不足1/5,但一些肿瘤,例如肝癌的发病率、死亡率超过或接近全球一半。”秦叔逵说,现在跨国公司都非常重视中国市场,国内也有几十家企业在研发肿瘤免疫抑制剂。

同时,对于接受免疫治疗的患者,临床观察发现,有大约5%左右的病人出现肿瘤的“超进展”(即使用了免疫治疗药物后,肿瘤反而长得快了),目前对于肿瘤“超进展”的相关生物标志物的预测已经有了一些研究结果,但结论尚不确切。

一个现实原因是,中美人群肿瘤类型存在较大差别。一方面,中国与全球相同,肺癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴癌、前列腺癌高发,但同时中国也有自己特色的高发肿瘤,如鼻咽癌、肝细胞癌、食道癌、胃癌。如果都依赖国外,一些癌种可能会被忽视。

总之,随着免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用,免疫治疗相关生物标志物的研究已经开展得如火如荼,同时取得了众多令人瞩目的研究成果,但是由于该领域研究开展时间较短,因此更为明确、深入的研究结果仍需时日,让我们共同期待。

对创新靶点的高度竞争,还将大大缩短产品生命周期。江宁军举例,从前从针对HER2靶点的第一个乳腺癌药物赫赛汀到第二个的泰立沙,中间有近十年时间。如今针对PD1/PDL1,同时有多家竞争,新的技术支持在不断涌现,这都促使药企快速找到同一靶点的更优或全新靶点的产品。“尽管竞争更加激烈,但对病人来说,也意味着更大的福音。”

作为国家药物临床试验机构主任,秦叔逵还透露,国家药监部门正在酝酿新政,如果二期试验结果好,安全性有效性俱佳,这类药有可能加速上市,最快在2018年底可能出现。

“肿瘤免疫抑制剂的应用已经到了更为精准的‘2.0时代’。”王宝成告诉南方周末记者,不再盲目,以肺癌为例,他们会对病人的一些指标进行检测,预测指标如果是阳性,就更加精准了。

现在,联合治疗的时代也已来临:医生不仅仅只用一种免疫检查点药物,而会两种结合,或是一种免疫药物加上放化疗等其他方式联合治疗。“不太可能指望一种治疗单枪匹马把所有癌症都治好”。

2017年2月1日,医生笑着对张琳说,“你体内已经检测不出任何癌细胞,可以重新开始正常生活了”。她才感到自己十年抗癌路走到了尽头,真正战胜了癌症。

(为保护患者隐私,张琳为化名)

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