癌症免疫性诊疗获奖

2019-08-25 13:01 来源:未知

发表在Nature杂志上的研究数据显示,通过肿瘤坏死因子α抑制剂预处理后,可以改善免疫治疗的效果。研究作者Ignacio Melero表示:"在应用免疫疗法之前预防性阻断TNF,可以避免不良反应并改善这些动物对治疗的应答,"研究作者Pedro Berraondo说道,"这使我们可以更好地调整药物剂量,从而实现更强大的抗肿瘤功效。""如果我们在患者身上获得类似的结果,将改变癌症治疗的范例。""事实上,我们正在评估一项潜在的临床试验方案,以研究预防性TNF阻断对人体内nivolumab和ipilimumab治疗的影响。"原始出处:

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近年来,免疫治疗(PD-1/PD-L1抑制剂药物)凭借自己不俗的实力,在多种癌症的治疗中都展现出骄人的成绩,继手术、放化疗、靶向治疗后,免疫治疗癌症成为又一利器。虽然从获批到现在仅仅三年时间,获批了众多个适应症,免疫治疗成为一种“广谱”的抗癌药物。特别整理下2017年发生在免疫治疗领域的那些事,希望对患友们有所帮助。

据最新数据统计,2012年,全球新发肺癌患者一共有182万例,死亡例数为156万例,占所有癌症死亡人数的19.4%,排名第一。而在中国,肺癌的患病率及死亡率均居榜首,2015年我国肺癌新发病例约73.33万例,死亡约61.02万例。然而,大部分患者诊断时间较晚,近三分之二的病人失去了进行彻底手术的机会,这些病人可能会在1到2年内死亡,肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。对抗肺癌,刻不容缓!但是我们也没必要谈“癌”色变。肿瘤免疫治疗,是目前肿瘤治疗领域的热点,已经成为对抗敌人的新武器,为患者带来了新希望!下面让我们一起通过一段小视频了解下什么是免疫系统?免疫系统在面对肿瘤时为何会失效?什么是肿瘤免疫治疗?什么是PD-1免疫检查点抑制剂以及它如何发挥作用?以及肿瘤免疫治疗的疗效与哪些因素有关?Part1:什么是免疫系统?免疫系统面对肿瘤时为什么失效?人体的免疫系统在有效工作时能够为机体防御病原体和其他外来物质的威胁。它还具有识别和清除癌细胞的潜能是帮助我们维持身体健康状态的大功臣。人的免疫系统一共有三道防线就像警察一样时刻保卫着我们的身体。第一道防线是皮肤和黏膜,第二道防线是杀菌物质和吞噬细胞。第三道防线是特异性免疫,也是最重要的防线,淋巴细胞对特定的病原体识别,并产生抗体将病原体清除。虽然三道防线共同御敌,但是第一、二道防线不能完全清除病原体,特别是遇到非常大的敌人时。这时候就需要第三道防线出马了,它通过免疫监视功能识别并清除突变的肿瘤细胞。然而,在重重的防守下,特别是在T细胞的严格的监视下,为什么还有肿瘤细胞能够逃之夭夭呢?原来狡猾的肿瘤细胞为了生存和生长进行了“伪装”,逃脱了免疫系统的监测,科学家们及医生们已发现其主要是通过PD-1/PD-L1通路实现逃逸。这个PD-1究竟是何方神圣?竟会为肿瘤细胞“开后门”,成为帮凶?PD-L1是PD-1的配体之一,广泛表达于人体的胰岛细胞、间质干细胞和免疫细胞等多种细胞表面。正常情况下PD-1通过与正常细胞上的PD-L1结合来抑制T细胞活性从而保护正常细胞,但肿瘤细胞也会高表达PD-L1“冒充”正常细胞从而来逃避免疫系统的识别2。当其与PD-1结合时就会抑制T细胞活性影响其对肿瘤细胞的消灭,狡猾的肿瘤细胞通过PD-L1精准结合到T细胞上的PD-1,形成PD-1/PD-L1通路从而使T细胞失活。Part2:什么是肿瘤免疫治疗?PD-1免疫检查点抑制剂如何发挥作用?所以,科学家们在思考:如果能够抑制PD-1/PD-L1通路,那么T细胞就能够恢复抗肿瘤细胞活性,达到抗肿瘤作用。因此,肿瘤肿瘤免疫治疗进入大众的视野,通过激活人体自身的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而杀伤肿瘤细胞而作为肿瘤免疫治疗药物的“排头兵”——PD-1免疫检查点抑制剂也由此诞生,其占据了PD-L/PD-L1通路,恢复T细胞的活性,来发挥抗肿瘤的作用。2014年PD-1免疫检查点抑制剂正式获得美国FDA批准上市,可用于多个瘤种的治疗。Part3:什么是生物标记物?它们与肿瘤免疫治疗疗效有什么关系?同时,科学家们也发现,肿瘤生物标记物的检测能够提高肿瘤免疫治疗的临床疗效,帮助诊断肿瘤、指导治疗方案的选择并预测治疗疗效。所谓生物标记物,是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子,该分子能够作为异常过程或疾病的征兆。与肿瘤免疫治疗的疗效相关的肿瘤生物标记物有PD-L1表达水平、错配修复、肿瘤突变负荷等。目前已有国外临床试验证实在肺非鳞癌患者中,PD-L1高表达的患者使用PD-1免疫检查点抑制剂的疗效更优。鳞癌患者无需检测PD-L1表达水平,使用PD-1免疫检查点抑制剂也可同样获益因此,肿瘤患者在接受肿瘤免疫治疗前,需向专科医生咨询并进行相关生物标记物的检测,以预测疗效应答,实现精准抗肿瘤治疗。Part4:Ending纵观医学发展史,癌症在很长一段进程中都被视作不治之症,而今现代医学取得长足进步,医生面对恶性肿瘤仍难免面露难色。随着近年来肿瘤免疫治疗频传捷报,被称为“激动人心的癌症新治疗方法”,其突破了当前临床困境,相信能为更多肿瘤患者带来新的生存希望

10月2日报道 海外媒体称,瑞典卡罗琳医学院的医学奖委员会1日率先揭晓诺贝尔医学奖得主,得主是美国得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的詹姆斯·艾利森和日本免疫学家、免疫抑制分子发现者、京都大学医学部教授本庶佑,表彰他们对癌症疗法的贡献。

左起Itziar Otano,Pedro Berraondo,Maite?lvarez,?lvaroTeijeira,Luna Minute,Carmen Ochoa e Ignacio Melero,图片来源:CIMA

Opdivo

据台湾联合新闻网10月1日报道,原本,人类的免疫系统会自然而然地寻找并摧毁那些癌变的细胞,但癌症往往会寻找反击的方法,直接躲避甚至“策反”免疫细胞来保护自己。许多类型的癌症都会提升机体的抑制机制,从而控制免疫细胞,犹如一个个关卡。这些关卡的确有助于防止免疫细胞(如T细胞)直接攻击人体自身,但同时也保护了肿瘤细胞。

2018年诺贝尔生理学或医学奖花落“分子刹车”——PD-1和CTLA-4。我们知道,PD-1和CTLA-4是一种免疫细胞蛋白,负责防止这些细胞破坏其他细胞,如癌细胞。这些T细胞表面蛋白发挥“刹车”活性,提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性。而肿瘤坏死因子可介导炎症反应,杀伤或抑制肿瘤细胞,并激活免疫系统中的白细胞等。

二月,美国FDA授予Opdivo加速审批,用于治疗铂类药物耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,这类患者在含铂类药物化疗期间或者化疗后,或在含铂类药物化疗的新辅助治疗或辅助治疗12个月内出现了进展。

报道称,近年来,一批新的抗癌药物相继问世,它们可以将机体对免疫细胞的控制作用完全关闭。这些药物有显著的副作用,但被临床证明是有效的,甚至对一些以前无法治疗的晚期癌症也会有明显的疗效。

目前,免疫治疗组合Nivolumab 和Ipilimumab 对黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌有效。然而,它们也常常伴随严重免疫反应以及一些不良事件,因此有必要降低患者Ipilimumab/Nivolumab的推荐剂量。在小鼠实验中,联合使用替代抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体治疗可移植肿瘤模型是有效的,但也会加重自身免疫性结肠炎。来自Cima和Clinica Universidad de Navarra的研究人员近期发表在《Nature》杂志上的研究表明,临床运用TNF抑制剂联合CTLA-4和PD-1免疫疗法治疗小鼠,可改善其结肠炎病程,并提高抗肿瘤效果。

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另据法新社10月1日报道,物理学奖得主将于2日揭晓。瑞典公共广播电台预测,瑞典皇家科学院可能把奖颁给研究零维度量子点的学者。这种非常微小的半导体粒子在数据通信、发光二极体、太阳能电池和医学成像方面扮演重要角色。《瑞典日报》则说,发现半导体存在所谓的“自旋霍尔效应”,或确定星系间年龄、大小和距离的开创性方法,也可望获得诺贝尔奖。研究超级电容器背后机制的学者也有机会摘下桂冠。这种电池能够储存大量电力。

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三月,Opdivo在日本获批单药治疗复发或转移性头颈癌。

瑞典公共广播电台说,至于3日公布的化学奖,则可能颁给呼声颇高的96岁高龄的电化学家约翰·古迪纳夫,他的研究促使手机、电脑和电动车里的充电锂电池问世。

值得注意的是,在联合Ipilimumab和Nivolumab治疗后,结肠炎患者的肠道中的TNF表达上调。于是,研究人员建立了一个过继转移人外周血单核细胞的Rag2

三月,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准PD-1免疫疗法Opdivo作为一种单药疗法,用于含铂化疗方案治疗期间或治疗后病情进展的头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)成人患者的治疗。

报道称,经济学奖将于8日公布,并为2018年诺贝尔周画下句号。

  • / - Il2rg - / -小鼠模型,产生移植物抗宿主疾病,而使用Ipilimumab和Nivolumab治疗进一步加重了这种疾病。当人类结肠癌细胞异种移植到这些小鼠体内时,人类TNF的预防性阻断改善了移植小鼠的结肠炎和肝炎,并且保留了对移植瘤的免疫治疗控制。该项研究结果为癌症免疫治疗中联合免疫检查点阻断的疗效和毒性分离提供了临床可行的策略。

四月,FDA同意加速审批Opdivo作为转移性dMMR/MSI-结直肠癌的二线治疗方案。

此外据德新社10月1日报道,除了经济学奖以外,各奖项的奖金都由达纳炸药的发明者、瑞典工业家阿尔弗雷德·诺贝尔(1833-1896)资助。

Cima高级研究员兼联合主任Ignacio Melero博士解释说:“在这项研究中,我们发现,肿瘤坏死因子的免疫调节功能是可有可无的,并且在一定程度上对这种联合免疫疗法的抗肿瘤活性有害”。

四月,欧洲药品管理局人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准Opdivo治疗含铂化疗失败后的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌成人患者。CHMP的申请将由欧洲委员会 (EC)审核批准。

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詹姆斯·艾利森(左)和本庶佑

“我们已经证实,在应用免疫疗法之前预防性阻断TNF可以避免不良反应,改善这些动物模型中对治疗的反应。这使我们能够更好地调整药物剂量,从而达到更强大的抗肿瘤功效。”论文第一作者、Cima研究员Pedro Berraondo博士补充道。

五月,FDA加速批准Opdivo用于既往已接受自体造血干细胞移植及移植后进行治疗但病情复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者。Opdivo由此成为全球首个获批治疗血液肿瘤的PD-1免疫疗法。

研究人员计划下一步在临床中进行实践。Melero博士说:“尽管我们已经在动物模型中取得这样的可喜结果,我们还是要保持谨慎的态度。如果能在病人身上重复这项研究结果,那我们将颠覆治疗癌症的模式。”

八月,FDA批准Opdivo用于治疗经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的成人及儿童(12岁以上)微卫星不稳定性高(MSI-H)或存在错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌。

抗肿瘤坏死因子治疗的新颖性

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免疫疗法使越来越多的癌症患者受益,研究也逐渐倾向将各类免疫治疗手段结合起来,例如,PD-1联合CTLA-4抑制药物对最具侵袭性的皮肤癌、肾癌和肺癌具有显着疗效。然而,40%的患者遭受严重的副作用,所以这正是为什么在这项研究中,预防这些副作用的发生,对于这种联合免疫疗法的成功如此重要的原因。

九月,日本年卫生部批准Opdivo治疗不可手术切除的或化疗后复发的晚期胃癌患者。Opdivo是第一个在接受两种或更多种治疗后仍显示出生存获益的免疫抑制剂。

此外,TNF在免疫治疗中的阻断并不新鲜,但其在抗PD-1和抗CTLA-4治疗中的预防性应用是以前没有尝试的。Berraondo博士说:“虽然临床证据尚不充分,但研究显示出抑制TNF在晚期癌症患者中具有良好的安全性。我们在实验室的研究结果以及既往临床经验表明,我们需要开展一项临床试验来测试这种联合免疫疗法的安全性和有效性。事实上,我们也正在评估一项潜在的临床试验方案,以研究预防性TNF阻断对人体内nivolumab和ipilimumab治疗的影响。”

九月,FDA批准Opdivo治疗经索拉菲尼治疗无效的肝细胞癌患者。Opdivo是第一个也是目前唯一一个获批用于肝癌患者的免疫抑制剂药物。

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十月,FDA授予Opdivo补充生物制剂许可申请的优先审评资格,用以治疗在完全手术切除后具有复发高风险的黑色素瘤患者。这是PD-1/PD-L1类药物的第一个用于预防肿瘤复发的申请。hwjybj

参考资料:

十一月二日,百时美施贵宝提交的PD-1单抗Opdivo的上市申请(JXSS1700015)获得CDE承办受理。Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1抑制剂类药物。

1] Pretreatment with TNF inhibitors may improve outcomes of combination cancer immunotherapy

Keytruda

2] Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy

三月,FDA加速批准 PD- 1 免疫疗法 Keytruda用于难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)成人患者和儿科患者的治疗,以及既往接受过 3 种或 3 种以上方案治疗后病情复发的 cHL 患者。此前,FDA 已授予 Keytruda 用于该适应症的突破性药物资格(BTD)和优先审查资格。

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五月,FDA加速批准Keytruda联合化疗(培美曲塞和卡铂)用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗,而且不受PD-L1表达的限制。

五月,FDA加速批准Keytruda获得了用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。此外,FDA同时批准Keytruda作为二线疗法,治疗罹患局部晚期或转移性尿路上皮癌,且经过含铂化疗,或是经过含铂化疗与辅助治疗/新辅助治疗的12个月内,病情依旧出现进展的患者。Hwjybj

五月,FDA批准Keytruda用于治疗微卫星高度不稳定性(MSI-H)或携带错配修复(MMR)基因缺失的的成人和儿童实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依据肿瘤来源,而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。

五月,欧盟委员会批准Keytruda用于治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤成人患者,患者既往接受过自体造血干细胞移植或brentuximab vedotin治疗后复发或对这两种治疗方案不耐受。此次获批,也为欧洲的经典霍奇金淋巴瘤患者提供了新的用药选择。

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九月,FDA批准默沙东公司的免疫疗法新药Keytruda用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌且肿瘤表达PD-L1的患者。

Tecentriq

四月,Tecentriq获FDA批准扩大适应症范围,用于治疗无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

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六月,FDA批准Tecentriq用于接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展、以及接受靶向疗法(若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常)治疗失败的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次获批使Tecentriq成为FDA批准治疗转移性NSCLC的首个抗PD-L1免疫疗法。hwjybj

Imfinzi

五月,Imfinzi获FDA加速批准,用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。

十月,FDA接受了Imfinzi的补充生物制品许可申请,治疗铂类化疗后疾病未进展局部晚期(III期)、不可手术切除的非小细胞肺癌患者。FDA授予其优先审查资格。

Bavencio

四月,FDA批准PD-L1抗体Bavencio用于治疗一种叫做默克細胞癌(MCC,与默克公司无关,英文是Merkel不是Merck)的罕见皮肤癌。

2017年是免疫治疗快速发展的一年:免疫药物获批多个癌种的治疗,为患者带来了全新的希望;此外,免疫治疗开始进军早期肿瘤治疗领域。期待在不久的将来,癌症终将变成慢性病。就常见的Opdivo和Keytruda在新加坡治疗一个疗程(3个月),根据体重计算大约需要12-21万人民币(2.4万-4.5万新币),但不容回避的是免疫治疗药物的实际有效率还不算高。更需要由专业医生指导使用。hwjybj

附:PD-1/PD-L1抑制剂对不同病症的临床试验整体有效率(供参考)

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更多PD-1/PD-L1药物的使用和诊疗问题,请致电010-59575164与新加坡泰和国际医院中国转诊办公室联系。

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